Вовед

Во процесот на фармацевтско производство, растворувачите се користат широко во многу аспекти на процесите на синтеза, екстракција, прочистување и формулација на API. Меѓутоа, ако овие органски растворувачи не се отстранат целосно од финалниот производ, ќе се формираат „резидуални растворувачи“. Некои растворувачи имаат токсичност, канцерогеност или други потенцијални здравствени ризици, затоа, строгата контрола на содржината на резидуални растворувачи во фармацевтските производи не е само клучна алка за да се обезбеди безбедноста на лековите на пациентите, туку и важен дел од управувањето со квалитетот на фармацевтските производи.

Во анализата на хедспејс, примерокот се запечатува во специфичен сад за загревање., така што испарливите компоненти се ослободуваат во гасниот простор над садот, а потоа овој гас се внесува во гасниот хроматограф за анализа. Сигурноста и точноста на овој навидум едноставен чекор во голема мера зависи од клучен потрошен материјал - ампули со хедспејс.

Преглед на методите за анализа на резидуален растворувач

Широкиот спектар на резидуални растворувачи што можат да бидат присутни во фармацевтските производи, со различни токсиколошки својства, треба да се категоризираат и управуваат според нивните потенцијални опасности при анализа и контрола. Меѓународните рецензирани потсетници за класификација ги класифицираат резидуалните растворувачи во следниве три категории:

1. Класа 1: Забранети растворувачи

Вклучувањето на бензен, метилен хлорид, 1,2-дихлороетан, јаглерод тетрахлорид итн., со силна канцерогеност и опасност по животната средина, треба да се избегнува во процесот на производство. Границите се исклучително строго контролирани и обично се пресметуваат на нивоа на ppm или дури и пониски.

2. Класа 2: Растворувачи кои се предмет на ограничена контрола

Вклучувајќи толуен, ацетонитрил, DMF, изопропил алкохол и така натаму. Староста на овие растворувачи е прифатлива под одредени граници, но тие сè уште имаат одредени токсиколошки ризици. Граничните граници се поставуваат врз основа на ADI и обично бараат строго следење.

3. Класа 3: Растворувачи со ниска токсичност

Тука спаѓаат етанол, пропанол, етил ацетат итн., кои имаат ниска токсичност за луѓето и генерално се сметаат за безбедни за фармацевтски производи до дневен внес од 50 мг.

За прецизно одредување на видот и содржината на овие преостанати растворувачи, гасната хроматографија (GC) е моментално најчестата аналитичка техника, која има значајни предности на висока чувствителност, висока ефикасност на сепарација и применливост кај испарливи соединенија, што може да ги задоволи барањата на анализата на преостанати растворувачи за детекција на траги.

Меѓу различните режими на вбризгување на метеоролошка хроматографија, технологијата на вбризгување во хедспејс е широко користена за откривање на преостанати растворувачи во фармацевтските производи. Технологијата преку љубовта кон тој примерок запечатен во шишето во хедспејс, загреан до соодветна температура, го испарува растворувачот во примерокот во гасниот простор на шишето, а потоа од просторот се екстрахира одреден волумен на гас изнајмен во глико-картонската единица за анализа.

Предностите на хранењето во хедспејс вклучуваат:

• Намалена претходна обработка на примероцине се потребни сложени операции на екстракција со растворувач или разредување, а примероците може да се загреваат директно во запечатена комора;
• Подобрена репродуктивност и стабилностсо прецизно контролирање на температурата и времето на загревање, волатилноста на примерокот е поконзистентна, со што се намалуваат оперативните грешки;
• Избегнување на контаминација или оштетување на колоната: само гасниот дел се внесува во хроматографскиот систем, што значително го намалува интерференцијата на неиспарливите компоненти со колоната и детекторот.
• Погодно за автоматска анализаСистемот за вбризгување на headspace може беспрекорно да се поврзе со автосемплерот, што е погодно за потреби за детекција со висок проток.

Сепак, стабилен и сигурен сад за примероци, ампули за хедспејс, е неопходен за ефикасна и точна анализа на хедспејс, што не само што го регулира однесувањето на испарување и ефектот на запечатување на примерокот, туку и директно влијае на конечните резултати од анализата.

Дефиниција и ефекти на ампули со хедспејс

Кај методот на земање примероци во headspace, загревањето и испарувањето на примерокот и процесот на стекнување на гасен простор се случуваат во ампули во headspace, како што се херметички затворени садови, иако изгледа едноставно, но дизајнот и перформансите на ампули во headspace имаат одлучувачко влијание врз сигурноста на целиот аналитички процес.
Ампулите со хедспејс се примероци дизајнирани за инјектирање на хедспејс во гасна хроматографија. Нивната типична конструкција се состои од следниве делови:

Шишегенерално изработено од високо боросиликатно стакло, со добра отпорност на високи температури и хемиска инертност, најчесто достапно во количини од 10 ml, 20 ml или поголеми;

Отворање/конец за шише: претежно стандарден отвор од 20 мм, погоден за алуминиумски капачиња и системи за автоматско земање примероци;

Капа: обично се пресува од еластичен материјал за да се обезбеди затегнатост на шишето;

Дихтунг: постојат PTFE и силиконски композитен материјал состав, со добра отпорност на висока температура и хемиска инертност, можат да издржат повеќекратно земање примероци од пункција без истекување.

Главната улога на шишето со внатрешен простор е да обезбеди затворена, инертна и контролирана средина, при што испарливите растворувачи во примерокот под услови на загревање се поставуваат во шишето над гасниот простор, со што се формира рамнотежа на гас што ја претставува концентрацијата на растворувачот во оригиналниот примерок.

Поточно, нејзината улога се рефлектира во следните аспекти:

Гаранција за запечатувањедобро запечатување за да се осигури дека примерокот во процесот на загревање или мирување секогаш нема да биде поради протекување и губење на растворувач;

Заштита на инертен материјалвисококвалитетното стакло и материјалите за заптивки спречуваат реакција со примерокот или растворувачот, избегнувајќи воведување на лажни позитиви или пречки на сигналот;

Услови на константен волуменстандардизираните шишиња придонесуваат за стабилноста и репродуктивноста на просторот, олеснувајќи ја квантификацијата и споредбата на аналитичките резултати.

Ампули за хедспејс песимистичка антипатија применета на автоматизиран семплер за хедспејс. Работниот тек обично е како што следува:

1. Растворот од примерокот се додава во шишенцето со хедспејс и се затвора;
2. Автоматскиот семплер го внесува шишенцето во термостатски модул за греење;
3. Примерокот се загрева во шишенцето до зададена температура и испарливите компоненти мигрираат во главниот простор;
4. Иглата за вбризгување ја пробива заптивката и извлекува волумен на гас од хедпросторот;
5. Гасот се внесува во гасниот хроматограф за алармно одвојување и детекција.

Во овој процес, структурната стабилност, перформансите на дупчење на заптивката и запечатувањето на ампули со headspace се директно поврзани со конзистентноста на земањето примероци и точноста на моделот. Особено, употребата на стандардизирани, сигурни ампули со headspace во автоматизирани операции е клучна за да се обезбеди непречено одвивање на аналитичкиот процес и намалување на стапките на дефекти.

Зошто ампули Headspace се неопходни?

Иако гасниот хроматограф и детекторот се основна опрема во анализата на резидуален растворувач, улогата на шишенцето со преостанат растворувач е подеднакво клучна. Како носител на аналити од претходната обработка на примерокот до инјектирањето, неговите перформанси се директно поврзани со стабилноста на целиот аналитички систем и веродостојноста на податоците.

1. Контрола на интегритетот и волатилноста на примерокот

Резидуалните растворувачи се претежно ниско вриење, органски испарливи соединенија кои се многу подложни на губење за време на изложеност, загревање или складирање. Доколку ампули со преклопување не се одржуваат цврсто затворени во текот на целиот аналитички циклус, содржината на растворувачот може да се промени, што резултира со пристрасни резултати.

Висококвалитетните ампули со хедспејс може да се загреат на температура над 100-150°C во затворена состојба, со што се осигурува дека испарливите компоненти се ослободуваат и анализираат само под одредени услови;

Прецизната контрола на примерокот за да се постигне рамнотежа на гас и течност при константна температура и волумен ја максимизира точноста и репродуктивноста на резултатите.

2. Влијание на перформансите на запечатување врз аналитичките резултати

Системот за запечатување на шишенцето Headspace обично се состои од три дела: капаче, заптивка и мундштук. Лошото запечатување во која било точка може да резултира со протекување на примерокот, зголемена бучава во позадина или дури и вкрстена контаминација на примерокот.

Висококвалитетните тефлонски/силиконски дихтунзи не само што се отпорни на високи температури и хемикалии, туку можат да издржат и повеќекратни дупчења и да одржуваат добро запечатување;

Дихтунг со низок квалитет или лабава жлезда може да предизвика истекување на растворувачот пред анализата или за време на загревањето, директно влијаејќи на површината на пикот и намалувајќи ја квантитативната точност.

3. Компатибилност со системи за автоматско земање примероци

Автоматизираните инјектори „хедспејс“ најчесто се користат во современите лаборатории за подобрување на ефикасноста и конзистентноста на резултатите, а стандардизираниот дизајн на шишенцето „хедспејс“ овозможува директно прилагодување на главните брендови на системи за инјектирање.

Стандардизираните димензии овозможуваат шишињата автоматски да се идентификуваат, прецизно да се позиционираат и да се дупчат во инјекторот;

Намалувањето на рачните грешки ја подобрува ефикасноста на обработката на примероците и конзистентноста на податоците, што ја прави шишенцето Headspace идеално за сценарија за тестирање со висок проток.

4. Хемиска инертност на материјалите

Хемискиот состав на шишињата и материјалите за запечатување не треба да се занемарува ниту при анализа на траги од растворувачи. Материјалите со слаб квалитет може да адсорбираат или да реагираат со молекули на растворувач, што доведува до пристрасни резултати.

Боросиликатното стакло е хемиски инертно и термички стабилно, спречувајќи адсорпција на растворувач или термичка деградација;

За некои специјални системи со растворувачи, потребни се дихтунзи направени од специјални материјали за да се обезбеди чувствителност на детекција и стабилност на примерокот.

Шишенцето Headspace е повеќе од обичен сад за примероци, тоа е клучна компонента во обезбедувањето дека резултатите од анализата на преостанатиот растворувач се вистинити, конзистентни и репродуцибилни. Таа презема повеќе важни функции во целиот аналитички синџир, како што се заштита од запечатување, контрола на испарувањето, усогласување на системот, гаранција за хемиска инертност итн. Таа е еден од незаменливите потрошни материјали за реализација на висококвалитетно тестирање на лекови.

Клучни фактори при избор на вистинската шишенце Headspace

При анализата на преостанатиот растворувач, изборот на соодветно шишенце за хедспејс е предуслов за да се обезбеди точност на податоците и конзистентност на методот. Различните експериментални потреби, типовите на примероци и инструменталните платформи имаат различни барања за материјалот, структурата и перформансите на шишенцето за хедспејс. Следните клучни фактори треба да се земат предвид при изборот на шишенце за хедспејс:

1. Материјал: тип на стакло и транспарентност

• Боросиликатно стакло од класа I: претпочитаниот материјал за шише за анализа на преостанатиот растворувач. Неговата одлична отпорност на топлина и хемикалии и многу ниската концентрација на таложени јони спречуваат хемиски реакции помеѓу растворувачот и шишето, избегнувајќи лажни позитиви или пречки на сигналот.
• Висока транспарентност на шишето: овозможува брзо набљудување на состојбата на примерокот за време на додавање, инспекција или проверка на квалитетот, како што се присуството на талог, точната количина на течност итн., како и за лесна идентификација од страна на автоматизирани системи.

2. Избор на волумен: најчесто користени спецификации 10ml, 20ml

Изборот на капацитетот на шишенцето Headspace треба да се базира на комбинација од следниве фактори:

• Волумен на примерокотОбично волуменот на примерокот е околу 50% од волуменот на шишето за да се обезбеди доволен простор (гасна површина) за рамнотежа на испарување;
• Барања за аналитички методНа пример, методот со резидуален растворувач на USP <467> препорачува употреба на шишенце со преостанат простор од 20 ml;
• Компатибилност со автоматски семплер: потврдете дека избраното шише го поддржува моделот на инструментот што се користи, особено шишето над отворот.

3. Тип на заптивка на капакот: запечатување и хемиска погодност

Материјал на дихтунготНајчесто се користи тефлонски композитната заптивка, нејзината двослојна структура ја комбинира хемиската инерција на тефлонски флуоресцент со еластичноста на силиконското заптивање, може да издржи пункција на висока температура и да одржува добро заптивање; за силни корозивни или монструозни растворувачи, можете да изберете заптивка зајакната со слој тефлонски флуоресцент со висока чистота.

Видови капачиња за шишињаАлуминиумските капачиња се погодни за повеќето инструменти, со цврста жлезда и одлично запечатување; Магнетните капачиња се погодни за системи за автоматско земање примероци со магнетна идентификација, што помага да се подобри ефикасноста на напојувањето и точноста на позиционирањето; Капачињата со навој, иако погодни за рачно работење, може да не запечатуваат толку добро типовите на жлезда и се посоодветни за фази на развој или сценарија без висок проток.

4. Повторна употреба и трошоци

Стаклените ампули за повеќекратна употреба (кои бараат чистење и стерилизација на висока температура) се погодни за некои нефармакопејски методи или развојни студии и можат да ги намалат долгорочните трошоци;

Сепак, за GMP производство или за формални лаборатории за контрола на квалитет, ампулите за еднократна употреба се подобри за обезбедување чистота и избегнување на вкрстена контаминација;

При купување во серии, важно е да се земат предвид и квалитетот на брендот, конзистентноста од серија до серија и цената за да се избере добавувач кој нуди рамнотежа помеѓу перформансите и цената.

Рационалниот избор на шишенце со хедспејс не е само основна операција, туку и израз на свеста за контрола на квалитетот. Секој навидум мал избор на параметри игра важна улога во точноста на резултатите, стабилноста на системот и ефикасноста на лабораторијата. Затоа, длабинското разбирање на овие клучни фактори е суштинска професионална способност за секој техничар кој работи во фармацевтска анализа.

Често поставувани прашања и белешки

Иако ампули со хедспејс се широко користени во анализата на резидуален растворувач, во пракса сепак може да се појават низа проблеми поради неправилно ракување или избор на потрошни материјали. Следните се вообичаени проблеми и препораки за превенција:

1. Како да се избегне вкрстена контаминација на примероците

Вкрстената контаминација не само што влијае на точноста на аналитичките резултати, туку може да предизвика и долгорочно скриено пречки во системот за детекција, особено при поголем ризик при анализа на ниски нивоа. Следните мерки можат ефикасно да го заобиколат овој проблем:

• Дајте приоритет на употребата на ампули за еднократна употреба и влошки за капачиња: ова е најдиректниот и најефикасниот начин, особено во контролата на квалитетот на фармацевтските производи и регулаторното тестирање;
• Заменете ги или темелно исчистете ги повторно употребените ампулидоколку е потребна повторна употреба, осигурајте се дека се темелно исчистени со употреба на чекори како што се дејонизирана вода, органски растворувачи и сушење на висока температура;
• Строги практики на издавање лековикористете специјализирани алатки за пипетирање за да избегнете капење на примерокот врз или околу шишето;
• Исчистете ги работните површини и ракавиците за алати: при ракување со испарливи растворувачи, ракавиците треба редовно да се менуваат за да се спречи ширење на контаминација преку ракување.

2. Протекување на капачето за време на загревањето

При анализата на хедспејс, примерокот треба да се загрее на 80-120°C или дури и повисока. Ако капачињата или дихтунзите не се правилно запечатени, растворувачите може да излезат за време на процесот на загревање, што ќе резултира со флуктуирачки податоци или ниски резултати.

• Изберете висококвалитетни дихтунзи: тие треба да имаат добра отпорност на топлина и еластичност при прободување за да се осигура дека заптивката нема да се олабави;
• Точна сила на затворање: рачното или автоматското затворање треба да биде умерено, премногу лабавото може да протекува, премногу цврстото може да ја уништи заптивката или да предизвика пукање на шишето;
• Редовна инспекција на иглата на системот за хранење: истрошена или деформирана игла може да спречи заптивката да се запечати, што резултира со протекување;
• Разумно поставување на температурата: не треба да ја надминува горната граница на температурна отпорност на заптивката или капачето, генерално контролирано во опсег од 110-130 ℃ е побезбедно.

3. Препораки за чистење и складирање на шишенцето

За повторна употреба на шишенцата што може да биде вклучена во фазата на контрола на трошоците или развој на методот, треба да се обрне посебно внимание на практиките за чистење и складирање за да се избегне внесување на нечистотии или преостанати растворувачи:

• Препорачани чекори за чистењеисплакнете неколку пати со дејонизирана вода; исплакнете со соодветни органски растворувачи; ултразвучно чистење во зависност од степенот на контаминација; сушење на висока температура на 105℃-120℃ за да се осигура дека нема преостаната влага или растворувач.
• Препораки за складирањеЧувајте чисто, суво и запечатено, за да се избегне повторна контаминација со прашина и испарливи супстанции; пред употреба, доколку се чува предолго, се препорачува повторно да се провери и исчисти; избегнувајте долготрајно изложување на сончева светлина или високи температури, за да се спречи стареење на стаклото или заптивката.

Со совладување на овие клучни оперативни детали, не само што можете да ја подобрите точноста и повторувањето на тестот, туку и ефикасно да го продолжите работниот век на опремата и да ја намалите стапката на дефекти. За аналитички предмети како што се преостанатите растворувачи, кои се многу чувствителни на варијации во трагите, не треба да се занемарува деталното управување со секоја оперативна врска.

Заклучок

Во високо регулираната и прецизна област на анализа на растворувачи на фармацевтски остатоци, шишенцето со хедспејс, иако мало, игра неопходна и клучна улога. Од складирањето, запечатувањето и загревањето на примерокот, до координацијата со системот за автоматско земање примероци, тоа е првата линија на одбрана во целиот аналитички синџир за да се обезбеди валидноста на податоците.

Квалитетните ампули со хедспејс не само што го штитат интегритетот на примерокот, спречуваат загуби од испарување и ја подобруваат конзистентноста на инјекцијата, туку се и неопходна основа за високо репродуцирана и чувствителна детекција во автоматизирана анализа. Особено кога се работи за квантитативна анализа на ниво на траги што ја бараат стандардите на фармакопејата, мал дефект на капачето, несоодветен материјал или дури и неразумна операција на полнење на примерокот ќе имаат незанемарливо влијание врз аналитичките резултати.

Бидејќи развојот на лекови и контролата на квалитетот продолжуваат да го зголемуваат степенот на автоматизација и протокот на детекција, се зголемуваат и стандардите за квалитет на хедспејс ампули. Од чистотата на материјалот, конзистентноста на името до компатибилноста на системот, идните хедспејс ампули не само што треба да бидат стабилни и сигурни, туку и да играат улога на „стандардизиран интерфејс“ во лабораторијата за планирање, помагајќи во следливоста на податоците, репродукцијата на методите и понатамошното надградување на контролата на квалитетот.